La maggior parte dei tumori al pancreas è su base sporadica, senza una causa ereditaria evidente. Tuttavia, nel 5–10% dei pazienti esiste una familiarità, che può dipendere da alterazioni di geni come BRCA1 e BRCA2, noti soprattutto per il loro ruolo nel tumore della mammella e dell’ovaio.
Cosa sono i geni BRCA?
I geni BRCA1 e BRCA2 hanno il compito di riparare i danni del DNA nelle cellule.
Se uno di questi geni è alterato (mutato), la cellula non riesce più a riparare bene i danni e può trasformarsi più facilmente in una cellula tumorale.
Dopo il tumore della mammella e quello dell’ovaio, il tumore del pancreas è tra quelli più frequentemente associati a mutazioni di questi geni.
Quanto aumenta il rischio?
- I portatori di mutazione BRCA2 presentano un rischio di tumore pancreatico circa 3–5 volte superiore rispetto alla popolazione generale
- I portatori di mutazione BRCA1 mostrano un aumento di rischio più modesto, pari a circa 1,5–3 volte
Perché è importante sapere se c’è una mutazione BRCA?
La presenza di una mutazione BRCA non ha solo implicazioni genetiche, ma è fondamentale per scegliere la terapia più adatta.
- Maggiore sensibilità alla chemioterapia al platino
I tumori con mutazione BRCA sono più sensibili ai farmaci chemioterapici a base di platino.
Questi farmaci danneggiano il DNA delle cellule tumorali. Se la cellula ha una mutazione di BRCA, non riesce a riparare il danno e quindi muore più facilmente.
- Terapie mirate: i PARP-inibitori
Sono stati sviluppati farmaci specifici che colpiscono ulteriormente i meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali.
Uno di questi è Olaparib, un farmaco già utilizzato con successo nel tumore della mammella e dell’ovaio associato a mutazione BRCA.
Lo studio POLO
Lo studio POLO è stato il primo grande trial internazionale a valutare l’uso di olaparib nel tumore del pancreas metastatico con mutazione di BRCA1/2.
Lo studio ha coinvolto pazienti con tumore del pancreas metastatico, portatori di mutazione BRCA ereditaria, la cui malattia era stabile o in risposta radiologica dopo una prima chemioterapia a base di platino.
In questo studio il la sopravvivenza libera da progressione è risultata più lunga con olaparib (7,4 mesi) rispetto al placebo (3,8 mesi). Non è stata però dimostrata una differenza significativa nella sopravvivenza globale.
L’approvazione in Italia
In un primo momento, per l’assenza di un chiaro vantaggio in sopravvivenza globale, il farmaco non era stato rimborsato.
Recentemente, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di olaparib per questi pazienti, anche grazie a uno studio italiano di real world condotto in 23 centri oncologici, che ha mostrato un beneficio in sopravvivenza.
Perché il test BRCA è importante oggi?
Fare il test per la ricerca delle mutazioni BRCA in un paziente con nuova diagnosi di tumore del pancreas è molto importante perché:
- Aiuta a scegliere la terapia migliore (chemioterapia a base di platino seguita da olaparib)
- Permette di identificare eventuali familiari portatori della stessa variante patogenetica del gene BRCA
- Consente ai familiari di accedere a programmi di prevenzione e controlli mirati per altri tumori associati a BRCA
References:
- Kowalewski A, Szylberg Ł, Saganek M, Napiontek W, Antosik P, Grzanka D. Emerging strategies in BRCA-positive pancreatic cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Aug;144(8):1503-1507. doi: 10.1007/s00432-018-2666-9. Epub 2018 May 18. PMID: 29777302; PMCID: PMC6061050.
- T Golan, P Hammel, M Reni, et al “Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer”, N Engl J Med 2019;381:317-327, DOI: 10.1056/NEJMoa1903387
- Milella M, Orsi G, di Marco M, Salvatore L, et al “Real-World Impact of Olaparib Exposure in Advanced Pancreatic Cancer Patients Harboring Germline BRCA1-2 Pathogenic Variants”. Cancer Med. 2025 Feb;14(3):e70364. doi: 10.1002/cam4.70364. PMID: 39861955; PMCID: PMC11761426.
a cura di Silvia Cesario e Virginia Genovesi
